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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

【思享家】坚持胸怀天下，推进新时代党的理论创新******

　　作者：艾四林（清华大学习近平新时代中国特色社会主义思想研究院院长、教授）

　　我们党之所以能够走到今天，从弱到强、从小到大，取得一个又一个胜利，一个重要原因是始终将马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合，不断开拓马克思主义中国化时代化新篇章，实现理论上的创新。这“两个结合”充分说明了马克思主义从普遍到个别的历程，是推进党的理论创新的根本途径，是中国化时代化马克思主义理论之树常青的奥妙所在。在此基础上还有另一个方面也是十分重要的，那就是我们党在进行理论创新的时候始终立足于中国实际，又放眼世界胸怀天下。党的二十大报告用“六个坚持”科学凝练了习近平新时代中国特色社会主义思想的立场观点方法，概括了习近平新时代中国特色社会主义思想的世界观和方法论。“六个坚持”其中之一就是必须坚持胸怀天下。必须坚持胸怀天下既构成了习近平新时代中国特色社会主义思想的世界观和方法论，也是指引我们进一步推动党的理论创新的重要途径。

　　“必须坚持胸怀天下”体现了马克思主义的初心和使命。人类情怀是马克思主义鲜明的品质。习近平总书记在纪念马克思诞辰200周年大会上曾经这样强调，马克思主义博大精深，归根到底就是一句话，为人类求解放。在马克思之前，社会上占统治地位的理论都是为统治阶级服务的。马克思主义第一次站在人民的立场探求人类自由解放的道路，以科学的理论为最终建立一个没有压迫、没有剥削、人人平等、人人自由的理想社会指明了方向。因此，离开了人类的情怀、世界的眼光，离马克思主义也就相距甚远了。中国共产党的诞生是中国近代历史发展的结果，是中国近代工人运动发展的结果，也是国际共产主义运动发展的结果，更是顺应世界发展大势的结果。中国共产党从诞生的那一天起就是以马克思主义为指导的，我们之所以在众多的思潮当中、众多的主义当中选择马克思主义为指导，正是因为对马克思主义科学性先进性深信不疑，这也正是对马克思主义“人类情怀”的认同。因此，人类情怀、世界眼光是中国共产党人的基因，选择了马克思主义为指导就选择了真理的制高点、选择了道义的制高点。回顾我们党一百多年的历程，始终是把为人类作出更大贡献作为自己的使命。一百多年的历史证明，我们党既是为中国人民谋幸福、为中华民族谋复兴的政党，也是为人类谋进步、为世界谋大同的政党，只有更好地理解这“四为四谋”，才能正确把握我们党完整的初心和使命。

　　“必须坚持胸怀天下”是我们党百年理论创新和实践创新的宝贵经验。回顾这一百多年的历程，可以清晰地看到无论是在革命、建设、改革各个历史时期还是在新时代，我们党始终是以世界眼光关注人类的前途命运，始终从人类发展大潮流、世界变化大格局、中国发展大历史来正确认识和处理同世界的关系。一百多年来，我们党始终和外部世界处于相互的互动当中，并在这种互动当中不断开创革命道路，乃至于今天的现代化道路。回顾中国革命之所以能够走上胜利发展的道路，很重要的一个原因就是吸收了世界无产阶级革命的经验，也吸取了世界无产阶级革命的教训。我们能够走出中国式现代化新道路，创造人类文明新形态，提出中国自身发展逻辑，很重要的两点恰恰是西方现代化和苏联以及其他国家的社会主义现代化建设构成了中国式现代化的借鉴。党的二十大报告谈到了中国式现代化五个方面的中国特色，每一个方面都是以西方现代化作为借鉴的，是对应西方现代化而言的。这种对着讲不是语言的游戏，而是实践当中我们的创造，是实践成果的反应，实践当中我们就是这么做的。因此可以发现，中国式现代化的开创以及顺利推进都是基于我们的世界眼光，基于我们党具有的人类情怀。我们党的领导人在不断的理论创新和实践创新中形成了自己独特的世界观和全球观，都是面向世界的、着眼人类未来发展的重大理论和实践创新，也因此对世界产生了深远的影响。

　　“必须坚持胸怀天下”是中国化时代化的马克思主义走向世界、为人类作出更大贡献的重要途径。新时代新征程对中国化时代化的马克思主义提出了更高的要求，也提出了更强的挑战。新时代新征程，中华民族伟大复兴进入关键时期，中国同世界的关系发生历史性的新变化。我们日益走进世界舞台中央，走向世界舞台中央的中国具有什么样世界眼光、具有什么样的人类情怀，直接影响了我们能否真正在世界舞台中央持久地站立。一个没有世界眼光、没有人类情怀的民族不可能走向世界舞台中央，也不可能持久地占据世界舞台中央。建设社会主义现代化强国进程中会面临很多的问题与挑战，其中很重要的一个挑战是来自外部环境的变化，就是世界环境的变化。世界百年未有之大变局在往深层次方向发展，如果不能够洞察这个变化的逻辑及规律，中国自身的建设就很难顺畅地推进。所以要想谱写马克思主义中国化时代化新篇章，既要立足于中国大地汲取中华优秀传统文化的滋养，回答好中国之问；又要拓展世界眼光、洞察人类发展进步潮流，以宽广的胸襟吸收人类一切优秀文化成果，回答好世界之问。

　　（文章为作者在“第四届习近平党建重要论述研究论坛”上的发言。光明网记者刘梦甜整理。）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）